Ephedra sinica (Ma huang) - Smart Drugs

 

Nome: Ephedra sinica              Famiglia: Ephedraceae

Genere: Ephedra L                   Specie: Ephedra sinica Stapf

Sinonimi: Mao; Ma-Huang            Provenienza: Asia (Cina, Corea, Giappone).

 

Principio attivo

L’efedrina, la d-pseudoefedrina, la N-metilefedrina, la N-metilpseudoefedrina, la

norpseudoefedrina e la norefedrina (fenilpropanolamina) sono i principi attivi contenuti nell’Ephedra

sinica. L’efedrina, alcaloide principale della pianta, è un solido cristallino, di colore bianco, dal sapore

amaro e dall’odore lievemente aromatico. L’efedrina ed il suo isomero ottico, la pseudoefedrina, sono strutturalmente molto

simili alla metamfetamina e alla dobutamina. I laboratori clandestini, che sintetizzano illecitamente anfetamina e derivati amfetaminici,

utilizzano una semplice deidrogenazione per ottenere metamfetamina a partire dall’efedrina. L’efedrina contiene due

atomi di carbonio asimmetrici; solo l-efedrina e l’efedrina racemica sono utilizzate nella pratica clinica.

Le parti aeree delle diverse specie di Ephedra contengono percentuali variabili (ma comunque comprese tra lo 0,02% ed il 3,4%)

di sei alcaloidi concentrati essenzialmente a livello degli internodi dei fusti. L’efedrina è l’alcaloide presente in quantità dominante

(50-85% degli alcaloidi contenuti nell’erba essiccata), seguito dalla d-pseudoefedrina (~25%) e da minor quantità di norefedrina,

norpseudoefedrina, metilefedrina, metilpseudoefedrina. Sono altresì presenti: glicani (efedrani A-E), oli volatili (limonene,

carofillene, fellandrene ed altri); piccole quantità di saponine, catechine e tannini.

La norefedrina è strutturalmente identica alla fenilpropanolammina, una molecola sintetica utilizzata in passato per perdere peso

e come decongestionante della mucosa nasale, finché diversi studi hanno dimostrato l’aumentato rischio di ictus dopo trattamento

con tale sostanza e hanno spinto le industrie farmaceutiche a ritirare volontariamente dal commercio tutti i prodotti a base

di fenilpropanolammina. La fenilpropanolammina è una miscela racemica di norefedrina: in realtà l’Efedra sinica contiene solamente

l’isomero (-). La fenilpropanolammina sembra avere importanti interazioni a livello farmacodinamico con la caffeina,

tanto che la Food and Drug Administration americana ha messo al bando la combinazione tra le due molecole sin dal 1983.

 

Uso storico

Il termine cinese Ma-huang potrebbe essere grossolanamente tradotto in italiano come “astringente giallo”, “equiseto giallo”,

o, ancora, “canapa gialla” (il termine huang significa giallo; ma può avere invece significati differenti) ed indica in

maniera specifica le parti aeree dell’Ephedra sinica. La medicina tradizionale cinese riconosce proprietà medicamentose agli

steli verdi della pianta, che vengono essiccati, bolliti in acqua calda e somministrati sottoforma di tè. La dose consigliata corrisponde

a 1,5-9 gr di decotto d’erba al giorno. Altre tre specie di Ephedra sembrano contenere alcaloidi, sebbene non siano

riconosciute dalla farmacopea cinese (Ephedra minuta Florin, Ephedra distachya L., Ephedra gerardianaWall).

La Ephedra gerardiana viene utilizzata da tempo immemorabile nella medicina tradizionale Indiana. Sebbene in passato la Cina abbia

rappresentato il maggior produttore di ma-huang nel mondo, attualmente l’India ed il Pakistan sono riconosciuti tra i principali

produttori della pianta. In passato l’efedrina, il principio attivo dell’Ephedra sinica, è stata utilizzata nel trattamento

della sindrome di Stokes-Adams e come stimolante del sistema nervoso centrale nella narcolessia e negli stati depressivi.

L’efedrina ed i suoi sali sono stati utilizzati nel trattamento di forme lievi di asma bronchiale e di broncospasmo; attualmente

però i broncodilatatori più selettivi (β2-stimolanti) ne hanno soppiantato l’uso, in virtù del fatto che l’efedrina è in grado

di stimolare anche i recettori α e β1adrenergici. L’efedrina è stata anche utilizzata per contrastare l’incontinenza urinaria, sebbene

la sua efficacia in questo senso non sia stata chiaramente dimostrata. In effetti, l’efedrina causa ritenzione urinaria,

soprattutto negli uomini con iperplasia prostatica benigna. È stata anche utilizzata nel trattamento dell’ipotensione arteriosa

che interviene a seguito di anestesia spinale.

 

Uso attuale

La maggior parte degli integratori alimentari contenenti Ephedra sinica, sono commercializzati con l’indicazione di fornire

un aiuto per perdere peso o migliorare le prestazioni atletiche di chi l’assume. Spesso tali integratori vengono però venduti

in associazione ad altri prodotti contenenti fonti naturali di caffeina (Paulinia cupana o guaranà e Cola nitida o kolanut), al

fine di aumentare gli effetti dell’efedrina e per ottenere una combinazione di droghe definite “eccitanti” da usare ad esempio

in discoteca. Un quantitativo tipico di caffeina offerto nei “mix” di erbe varia tra i 40 ed i 200 mg di prodotto. Si stima

che, solo nel 1999, 12 milioni d’individui, negli Stati Uniti, abbiano usato 3 miliardi di dosi d’alcaloidi dell’Efedra.

Negli smart-shop italiani si commercializzano prodotti a base di Efedra estremamente eterogenei sia per quel che riguarda il

contenuto di principio attivo che per l’associazione con altri estratti vegetali contenenti molecole farmacologicamente attive

(caffeina, teobromina, teofillina). Molti dei prodotti in commercio contengono associazioni di Efedra e kola nut (caffeina),

sida cordifolia (efedrina), guaranà (caffeina), ginseng (ginsenosidi), damiana (damianina), yohimbe (yohimbina). Tali associazioni

dovrebbero potenziare gli effetti del singolo componente della miscela. Non a caso, spesso i prodotti erboristici a

base di efedrina vengono definiti con il nome generale di “herbal ecstasy”. Il consumo a dosi incontrollate di questi preparati

può portare all’assunzione di un quantitativo tale di principio attivo da risultare pericoloso. L’efedrina viene infatti largamente

utilizzata come simpaticomimetico a scopo voluttuario, e per le sue capacità lipolitiche nelle diete alimentari soprattutto

in associazione con altre sostanze quali caffeina ed acido acetilsalicilico.

Le preparazioni a base di Ephedra sinica vengono pubblicizzate in modo suadente, invitante e rassicurante. Riportiamo a titolo

di esempio come viene reclamizzato uno di questi prodotti: «…(omissis)….giudicato dagli utilizzatori smaliziati come la

miglior herbal ecstasy sul mercato, produce una incredibile ondata di benessere ed energia che pervade tutto il corpo avvolgendolo

in una gentile e provocante sensazione di brividini su e giù per la schiena. È il più venduto herbal ecstasy nei Vitamin

Store e Smart Shops d’Europa. È usato anche da molti salutisti per aiutare la perdita di peso ed aumentare l’energia. (omissis)…

è sicuro perché prodotto secondo le rigorose disposizioni delle leggi statunitensi (Food, Drug and Cosmetic Act)».

 

Legislazione

In Italia né l’efedrina, né la pseudoefedrina, né la metilefedrina, la metilepseudoefedrina o la norefedrina, così come né l’intera

pianta o parti di essa sono incluse nella tabella I di cui all’articolo 14 della legge 309/90. È invece inclusa nella suddetta

tabella la norpseudoefedrina (o catina). L’efedrina, la pseudoefedrina e la norefedrina tuttavia sono inserite nella categoria

1 dell’allegato I per le sostanze classificate di cui al decreto legislativo n.258 del 12 Aprile 1996 (G.U.112 del 15/05/1996)

che riguarda il recepimento della direttiva 92/109/CEE relativa alla fabbricazione e all’immissione in commercio di talune

sostanze impiegate nella fabbricazione illecita di sostanze stupefacenti e psicotrope. Tale allegato è presente nel Testo aggiornato

della legge 309/90 (G.U. n.62 del 15/03/06). L'efedrina, la pseudoeferina e la metilefedrina sono inserite nella lista dei

farmaci, delle sostanze biologicamente o farmacologicamente attive di cui all'articolo 1 della legge n. 376/00: “Disciplina

della tutela sanitaria delle attività sportive e della lotta contro il doping” pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n 294 del 18

dicembre 2000. Tale lista è stata approvata con Decreto Ministeriale del 15 ottobre 2002 e pubblicata nella Gazzetta Ufficiale

n. 278 del 27 novembre 2002.

Un campione di urine viene giudicato positivo ad un controllo antidoping quando presenta una concentrazione di efedrina

pari o superiore a 10 μg/ml.

La regolamentazione di tale sostanza è tuttavia disputa di controversie nonostante evidenze scientifiche mostrino pesanti

effetti collaterali a carico del sistema cardiovascolare e del sistema nervoso centrale. Pertanto a causa delle reazioni avverse

è possibile asserire che i preparati “erboristici” a base di efedrina possono risultare particolarmente pericolosi anche in rela-

zione con la possibilità che una sensibilizzazione “non grave” (legata alla suscettibilità individuale nei confronti dell’efedrina)

si trasformi, compatibilmente con le condizioni generali del soggetto e con eventuali patologie preesistenti, in patologie

più importanti con esito talvolta fatale.

Per comprendere quale sia il quantitativo necessario di efedrina da assumere per ottenere un campione di urine positivo al

controllo antidoping, si riporta come esempio un lavoro pubblicato da Lefebre et al. nel 1992 (8) in cui è stata analizzata

l’escrezione urinaria di efedrina a seguito dell’assunzione di quattro dosi in ciascuna delle cavità nasali di una soluzione commerciale

di efedrina (spray nasale), ad intervalli di due ore, per un totale di circa 14 mg di efedrina somministrati. I livelli

d’efedrina riscontrati nelle urine variavano tra 0,9 e 16,5 μg/ml, mentre la percentuale media di recupero della sostanza entro

10 ore dall’assunzione era pari al 33 %. Secondo gli stessi autori, l’uso di una formulazione commerciale tipo spray nasale

d’efedrina a dosi terapeutiche può dare luogo ad una concentrazione media di principio attivo nelle urine pari a circa 5 μg/ml.

Per la Svizzera ed i paesi Europei i prodotti contenenti derivati dell'efedrina sono registrati quali prodotti farmaceutici acquistabili

solo con ricetta medica.

Recentemente, la Food and Drug Administration (FDA), l'organismo americano responsabile per il controllo di prodotti farmaceutici

ed alimentari, sulla base dei dati scientifici a disposizione riguardanti la farmacologia dell’efedrina e dei composti

similari e gli eventi avversi riportati a seguito dell’assunzione di integratori dietetici a base di efedrina, ha concluso che i

suddetti integratori comportano rischi per la salute a breve e lungo termine. Per tale motivo, la medesima FDA ha ritenuto

di disporre che gli integratori alimentari a base d’efedrina devono essere considerati come adulterati ed ha deciso di proibire

tutti i prodotti che contengano dei derivati dell'efedrina.

Inoltre tale sostanza risulta inserita nelle lista delle sostanze proibite pubblicata dalla World Antidoping Agency (WADA).

 

Proprietà farmaco-tossicologiche

Le proprietà farmacologiche dell’efedra sono dovute alla presenza di efedrina, pseudoefedrina ed altri alcaloidi strutturalmente

correlati. L’efedrina e la pseudoefedrina sono agenti simpaticomimetici dotatati di attività agonista, sia diretta che indiretta,

nei confronti dei recettori alfa e beta-adrenergici e stimolante il sistema nervoso centrale.

L’efedrina può essere assunta per via inalatoria (i sali di efedrina sono usati come decongestionanti nasali) e viene assorbita

bene anche attraverso la cute sotto forma di unguento. Gocce di efedrina allo 0.1 % applicate agli occhi sono efficaci per il

trattamento della congiuntivite allergica. Quando l’efedrina viene somministrata per via orale per i suoi effetti broncodilatatori

e decongestionanti, la dose media è di 25-50 mg/kg/die da ripetere se necessario ogni 3-4 ore. La dose totale giornaliera

non dovrebbe comunque superare i 150 mg. La dose pediatrica è di 2-3 mg/kg/die di peso corporeo o 100 mg/m2/die di

superficie corporea, suddivise in 4-6 dosi. In caso di somministrazione parenterale, deve essere iniettata la minima dose

efficace (12,5-25 mg).

Dopo somministrazione orale l’efedrina viene rapidamente e completamente assorbita a livello intestinale. Una volta assorbito

il composto raggiunge il picco plasmatico dopo un’ora dall’assunzione e presenta un elevato volume di distribuzione.

L’emivita plasmatica della sostanza varia da 3 a 6 ore a seconda del pH urinario. Tuttavia i suoi effetti farmacologici perdurano

per circa 1 ora. L’efedrina ed i composti ad essa correlati sono lipofili e possono attraversare la barriera emato-encefalica

interagendo con il sistema nervoso centrale.

Solo una piccola parte di efedrina viene metabolizzata ad opera del fegato; le principali reazioni che la sostanza subisce sono

N-demetilazione (8-20%) e deaminazione (4-13%). La maggior quota di efedrina (circa il 53-74%) viene invece escreta in

forma immodificata con le urine. L’escrezione urinaria, per la presenza di un amino gruppo ionizzabile, viene favorita dal

pH acido delle urine.

A livello centrale l’efedrina esercita un potente effetto stimolante; ha trovato impiego come anoressizzante centrale contenuto

in prodotti dimagranti e per il trattamento della narcolessia e degli stati depressivi.

A livello cardiovascolare determina incremento della forza di contrazione del cuore, aumento dell’output cardiaco e vasocostrizione

periferica. Ciò si traduce in un aumento sia della pressione sistolica che della diastolica.

L’alcaloide, stimolando i recettori adrenergici, induce rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, riduzione del tono e

della motilità intestinale, rilassamento delle pareti vescicale e riduzione dell’attività uterina.

  

Effetti avversi

I più comuni effetti avversi centrali associati all’uso di efedrina sono: tremori, stati di ansia e di confusione, irrequietezza,

insonnia e stati psicotici; in seguito ad overdose possono invece manifestarsi psicosi paranoiche e allucinazioni.

A livello cardiovascolare l’efedrina può indurre ipertensione arteriosa, vasocostrizione, tachicardia, palpitazioni, ischemia

del miocardio e arresto cardiaco. Inoltre l’alcaloide può predisporre all’insorgenza di ictus ischemico o emorragico. In

letteratura viene riportato il caso di una donna di 35 anni affetta da broncospasmo che ha manifestato una cardiomiopatia in

seguito all’uso cronico di dosi elevate di efedrina.

In seguito ad assunzioni ripetute si può avere tachifilassi (riduzione dell’efficacia fino alla perdita dell’effetto). L’overdose da

efedrina si manifesta con nausea e vomito cui seguono cefalea, agitazione, stati di ansia, tremori, tachicardia e ipertensione.

L’eccessivo incremento della pressione può portare ad emorragia cerebrale e ad infarto del miocardio. In seguito ad aritmie ventricolari

si può avere arresto cardiaco e morte.

L’efedrina è controindicata nei casi di ipertensione, ipertiroidismo, feocromocitoma e glaucoma acuto ad angolo chiuso. La sua

assunzione dovrebbe essere effettuata con cautela dai pazienti affetti da ipertrofia prostatica o da insufficienza renale.

Di recente è stata pubblicata sulla rivista scientifica “the Journal of the American Medical Association (JAMA)” una metanalisi

di studi clinici sugli effetti di preparati a base di efedra o di efedrina, utilizzati a scopo dimagrante o per migliorare le

prestazioni atletiche. Nello studio sono stati utilizzati dati provenienti da studi clinici e dal sistema di segnalazione delle reazioni

avverse della FDA. Lo studio ha dimostrato che l’uso di efedra o di efedrina in associazione a caffeina aumenta il

rischio di aritmie cardiache e di disturbi gastrointestinali, psichiatrici e del sistema nervoso autonomo.

Per quanto riguarda le manifestazioni di eventi avversi occorsi a seguito dell’assunzione di integratori alimentari a base di

efedra, ricordiamo che nel 1998, sono stati segnalati alla FDA americana più di 800 casi di effetti collaterali, rappresentati

da psicosi, attacchi cardiaci e ictus. Sempre nel 1998 sono giunte alla FDA circa 16.000 segnalazioni di reazioni avverse

da farmaci provenienti dal database della Metabolife International, uno tra i maggiori distributori di integratori dietetici a

base di efedra presente negli Stati Uniti. Il “Congressional Subcomittee Minority Report” americano ha stabilito che il database

della Metabolife conteneva circa 2000 segnalazioni interessanti per quel che riguarda gli eventi avversi manifestatisi

dopo assunzione di integratori a base di efedra. Tra le segnalazioni riportate vi erano tra l’altro: 3 casi di decesso, 20 casi di

attacco cardiaco, 24 casi di ictus, 465 episodi di dolore toracico e 966 casi di disturbi del ritmo cardiaco. Sono stati riportati

anche 46 casi di sindromi psichiatriche che hanno richiesto ospedalizzazione e 82 casi in cui è risultato necessario l’intervento

delle unità di pronto soccorso. Il report della Metabolife ha inoltre evidenziato che il 96 % delle reazioni avverse da

farmaci gravi (ictus, attacco cardiaco ecc.) si era manifestato alle dosi terapeutiche. Nei casi in cui è stato possibile risalire

all’età delle persone che avevano manifestato reazioni avverse è emerso che il 50% dei consumatori non aveva più di 35 anni

e che la maggior parte di essi aveva goduto sino a quel momento di buona salute.

 

Interazioni farmacologiche

L’efedrina può interagire con gli inibitori delle monoamminoossidai (MAO) causando un incremento dei livelli di noradrenalina

con conseguente aumento del tono simpatico. In seguito a questa interazione si possono manifestare: cefalea, febbre,

aritmie e crisi ipertensive. Pertanto l’efedrina non dovrebbe essere assunta da pazienti in trattamento con inibitori delle MAO

o da pazienti che hanno sospeso il trattamento con tali farmaci da meno di 14 giorni.

L’efedrina può ridurre l’efficacia farmacologica dei farmaci antipertensivi; associata alla clonidina può causare incremento

dei livelli di noradrenalina ed innalzamento della pressione arteriosa.

L’efedrina se associata ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) può favorire l’insorgenza di lesioni a carico della

mucosa gastrica (35). Inoltre la sostanza può incrementare il metabolismo dei corticosteroidi riducendone i livelli plasmatici.

I pazienti asmatici in trattamento con tali farmaci dovrebbero quindi evitare l’assunzione di prodotti a base di efedra (36).

L’escrezione urinaria dell’efedrina è pH-dipendente. I farmaci di seguito elencati sono in grado di alcalinizzare le urine e di

conseguenza rallentare l’eliminazione dell’efedrina:

- Acetazolamide - Antiacidi

- Cloruro di ammonio - Bicarbonato di sodio

Un maggiore rischio di eventi avversi di tipo cardiovascolare (ipertensione, tachicardia o aritmie cardiache) è stato osservato

dopo somministrazione concomitante di efedrina e dei seguenti farmaci:

- Digossina (32) - Fenilpropanolamina

- Ciclopropano (38) - Pseudoefedrina

La reserpina causando deplezione di noradrenalina, può ridurre l’efficacia dell’efedrina (40). La teofillina può causare una

maggiore incidenza degli effetti avversi centrali e gastrointestinali (irrequietezza, insonnia e nausea) che si manifestano in

seguito alla somministrazione di efedrina.

Infine va presa in considerazione l’associazione tra efedrina e caffeina. Quest’ultima infatti può potenziare gli effetti simpaticomimetici

dell’efedrina e causare tachicardia, ipertensione, ictus e aritmie cardiache. L’uso concomitante di queste due

sostanze dovrebbe essere pertanto evitato.

 

Effetti in gravidanza

L’efedrina è in grado di passare nel latte materno e di attraversare la placenta. L’ingestione della sostanza durante la gravidanza

può causare nel feto iperattività, irritabilità e tachicardia. Per tali ragioni la FDA ha assegnato i prodotti a base di efedra

alla categoria 2c: da non usare in gravidanza e/o durante l’allattamento .

 

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Fonte:  Manuale sulle Smart Drugs del Ministero della Salute