Areca catechu (Areca-nut) - Smart Drugs

Nome: Areca catechu Linn  Famiglia: Arecaceae (Palmae)

Genere: Areca L.     Specie: Areca catechu Linn

Sinonimi: noce di betel, areca, betel palm, pinang, bing lang, areca-nut, betel nut

Provenienza: Originaria di Ceylon (Sri Lanka), Malesia, viene tuttavia coltivata in. tutto il Sud-est asiatico, in India ed in alcune regioni dell’Africa centro-orientale

Principio attivo: arecolina, arecaidina, guvacina e guvacolina

 

L’arecolina è l’alcaloide principale dell’Areca catechu, le altre tre sostanze sono presenti in quantità minori (1). Secondo fonti di

letteratura internazionale, il contenuto di principi farmacologicamente attivi nell’areca-nut risulta essere pari a: 7,5 mg/g di arecolina,

1,5 mg/g di arecaidina, 2 mg/g di guvacolina, e 2,9 mg/g guvacina (2).

La noce di Areca catechu viene triturara in piccoli pezzi ed insieme al lime (idrossido di calcio) e alle foglie del Piper betle

(pepe betel) costituisce un piccolo bolo (betel quid) che viene masticato o tenuto nella bocca per il lento rilascio delle sostanze

in esso contenute. Inoltre, la noce triturata si può mescolare con il tabacco ed è possibile confezionare delle sigarette, chiuse in

una foglia di pepe betel che vengono fumate e chiamate comunemente betel nut.

 

Uso storico

L’origine nell’abitudine a masticare la noce di Areca (areca nut o betel nut vengono utilizzati come sinonimi, sebbene al betel

nut ci si riferisca quando si intende la noce fumata con tabacco) è da ricercare nel Sud-est asiatico, probabilmente in Malesia,

dove il nome della provincia di Penang sta a significare proprio areca-nut. Antichi scrittori orientali hanno lasciato testimonianza

del fatto che la pratica di masticare Betel in Cina ed India fosse ben radicata già più di duemila anni fa (3). A tale pianta venivano

riferiti una serie di effetti: antielmintico, stimolante dell’appetito, rinfrescante dell’alito, diuretico, lassativo, tonico nervino

che trovavano applicazione nella medicina ayurvetica (3).

 

Uso attuale

L’areca-nut (il frutto o noce dell’Areca catechu) è comunemente consumata dalle popolazioni asiatiche e dalle comunità asiatiche

emigrate in Europa e nel Nord America. In questo ultimo caso, il consumo sembrerebbe legato anche all’aspetto religioso,

le comunità indiane Hindu nel Regno Unito sono le maggiori consumatrici di betel nut (fino ad un 80% degli adolescenti ed

adulti della comunità), mentre le comunità Sikh ne consumano meno (un 50% di adolescenti ed adulti) ed infine è poco diffusa

fra i mussulmani indiani, pachistani, ecc (4). Tipicamente, la noce viene masticata dopo essere stata suddivisa in porzioni sottili,

combinata con una varietà di altri prodotti naturali (tra i quali il tabacco), e avvolta in una foglia di pepe betel (Piper betle).

Nella medicina tradizionale indiana, il Betel (sia il “sigaro” nel suo insieme che l’areca-nut da sola), è raccomandata specialmente

per i suoi effetti lassativi e carminativi (3). Esiste comunque un consumo legato a credenze popolari più che scientifiche,

che attribuiscono alla pianta effetti di senso di benessere, palpitazioni (quindi effetto stimolante afrodisiaco), prontezza dei

riflessi, resistenza alla fame. Inoltre, le donne asiatiche in gravidanza masticano l’areca nut per prevenire la nausea mattutina(5).

Circa 200 milioni di persone masticano regolarmente Betel nel Pacifico Occidentale e nell’Asia meridionale, si stima in 600

milioni il numero delle persone che nel mondo mastica areca-nut secondo diverse modalità di consumo: cioè, circa il 10-20%

della popolazione mondiale assume una qualche forma di areca-nut (3,6). Solo altre tre molecole psicoattive (nicotina, etanolo e

caffeina) sono consumate più frequentemente dell’areca nut (6).

 

Legislazione

In Italia nè l’arecolina, nè l’arecaidina nè l’intera pianta o parti di essa sono inseriti nella tabella I dell’elenco delle sostanze stupefacenti

e psicotrope di cui all’art.14 del DPR n. 309/90.

Non sono noti provvedimenti legislativi restrittivi a carico dell’areca-nut o dei suoi principi attivi nei diversi paesi della

Comunità Europea. Non sono noti provvedimenti legislativi restrittivi a carico dell’areca-nut o dei suoi principi attivi negli Stati Uniti.

 

Proprietà farmaco-tossicologiche

La maggior parte delle proprietà farmaco-tossicologiche della noce di betel sono da attribuire all’arecolina, il principale alcaloide

dell’Areca catechu.

L’arecolina è in grado di interagire sia con i recettori muscarinici sia con quelli nicotinici, producendo effetti colino-mimetici

che si manifestano con bradicardia, ipotensione, broncospasmo, miosi, incremento del tono muscolare ed incremento delle

secrezioni salivare, gastrica, pancreatica, bronchiale e lacrimale.

L’arecolina inoltre è un inibitore competitivo del neurotrasmettitore acido gamma ammino butirrico (GABA) in grado di legarsi

ai suoi recettori: in questo modo l’arecolina impedisce la neurotrasmissione GABAergica ed i suoi effetti inibitori a carico

della trasmissione nervosa. Così, mentre le benzodiazepine (ad esempio: il diazepam) potenziano l’attività inibitrice del GABA

sull’attività bioelettrica del cervello e quindi la sua azione tranquillizzante, l’arecolina agendo come GABA inibitore, genera

effetti stimolanti o euforizzanti che sono opposti, in sostanza, a quelli ansiolitici prodotti dalle benzodiazepine.

L’arecaidina produce i medesimi effetti parasimpaticomimetici dell’arecolina: interferisce, nel topo, con il suo comportamento,

riducendo la motilità dell’animale ed il suo desiderio di esplorazione dell’ambiente. Studi effettuati in vitro su porzioni di cervello

di ratto, hanno mostrato come sia l’arecaidina che la guvacina possano agire come inibitori substrato-competitivi dell’uptake

del GABA. È stato dimostrato anche che l’arecolina incrementa i livelli di acetilcolina cerebrale nel ratto.

Gli estratti ottenuti dalle noci di betel esercitano effetti sia antidepressivi in modelli animali (topo), con un meccanismo riconducibile

all’ inibizione delle monoaminoossidasi (MAO), sia effetti antipertensivi attribuibili ai tannini che sembrano in grado

di agire attraverso l’inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE).

 

Effetti avversi

L’assunzione di betel nut è stata associata allo sviluppo di patologie cardiovascolari. Livelli elevati di omocisteina, associabili

ad un incrementato rischio di cardiopatie ischemiche, sono stati osservati nei masticatori abituali di noci di betel. In letteratura

si ritrova il caso di un paziente affetto da pregressa patologia coronarica che ha manifestato un infarto del miocardio in seguito

all’assunzione di betel nut. L’arecolina, contenuta nelle noci di betel può infatti causare spasmo delle arterie coronariche con un

meccanismo patogenetico riconducibile ad un effetto parasimpatico-mimetico che si esplica sui vasi con danno endoteliale (15).

In un altro caso un paziente cardiopatico dopo avere masticato noce di Betel è deceduto, nonostante i ripetuti tentativi di defibrillazione,

a causa di infarto acuto del miocardio con fibrillazione ventricolare.

L’uso di betel nut può causare tachicardia ed aumento della pressione sanguigna. Oltre la metà degli utilizzatori cronici di tale

droga dichiara di avere palpitazioni. L’accelerazione del battito cardiaco insorge entro 2 minuti dall’inizio della masticazione di

betel, raggiunge un picco entro 4-6 minuti e termina mediamente entro 18,8 minuti. Inoltre, l’incremento medio dei battiti cardiaci

(espresso come battiti/minuto) è pari a 17 per i nuovi assuntori, 16,2 per gli assuntori occasionali e 13,3 per gli assuntori

abituali. La durata degli effetti è maggiore nei nuovi consumatori rispetto ai consumatori abituali: ciò fa ipotizzare il possibile

sviluppo di tolleranza verso questi effetti (2) in seguito ad assunzione ripetuta.

Le noci di betel contengono quantità significative di rame che possono incrementare l’attività della lisil ossidasi, enzima ramedipendente

che interviene nella formazione dei legami crociati tra collagene ed elastina, rendendo le fibre del collagene maggiormente

resistenti alla degradazione. Ciò potrebbe favorire lo sviluppo di aterogenesi a livello dei vasi sanguigni maggiori .

L’uso cronico di noci di betel può causare la deplezione di vitamina B12. Test di laboratorio effettuati su 11 soggetti che assumevano

betel nut da almeno 35 anni hanno dimostrato una notevole riduzione dei livelli ematici di tale vitamina.

A livello del sistema nervoso centrale l’arecolina esercita effetti muscarinici (miosi, riduzione del senso di fatica, aumento

dell’attenzione e della concentrazione, agitazione seguita da una fase di depressione e prostrazione) mediati da un incremento

dei livelli di acetilcolina e associati a senso di benessere. Nei soggetti che per la prima volta assumono betel nut

si possono manifestare vertigini.

L’uso di Betel nut è stato associato allo sviluppo di diabete. In particolare è stato dimostrato nel topo che circa l’8,5% degli

animali sottoposti a somministrazione di tale droga sviluppa diabete non-insulino dipendente.

In letteratura è riportato il caso di due persone che hanno manifestato una sindrome reversibile denominata “milk alkali”,

caratterizzata da iperglicemia, alcalosi metabolica ed insufficienza renale, in seguito all’assunzione di betel nut associata ad

una pasta alcalina composta principalmente da gusci di ostriche.

A livello gastrointestinale l’assunzione di Betel nut può causare irritazione e crampi intestinali. L’arecolina, somministrata per

via orale, può provocare l’insorgenza di nausea e vomito causando al contempo aumento della peristalsi.

La bocca ed i denti dei soggetti che masticano continuamente betel nut insieme a calce spenta si macchiano rapidamente assumendo

un colore variabile dal rosso al marrone, questi inoltre manifestano intorbidimento della lingua e secchezza delle fauci.

I nuovi utilizzatori possono sperimentare un senso di costrizione alla gola e all’esofago.

Circa lo 0,5% degli utilizzatori cronici di betel nut sviluppa una fibrosi sottomucosa orale, una patologia caratterizzata da atrofia

epiteliale e accumulo di collagene nella mucosa orale. Responsabili di questo effetto avverso sembrano essere le catechine

ed i tannini presenti nella pianta, i quali agiscono stabilizzando il collagene e rendendolo resistente alle collagenasi sia umane

che batteriche (26). Il 15% di questi soggetti sviluppa successivamente anomalie tissutali (atipie) mentre nel 7% dei casi si verifica

l’insorgenza di carcinoma a cellule squamose (27).

In letteratura si possono ritrovare la descrizione di una serie di casi clinici di fibrosi sottomucosa orale ed un caso di lichen planus

associati all’uso di noci di Betel (28-30).

Nei topi la somministrazione cronica di betel nut ha determinato un incremento ematico dei livelli degli enzimi dei citocromi

B5 e P450, della malondialdeide e della glutatione S-trasferasi (GST).

L’arecolina, a causa dei suoi effetti colinergici determina broncocostrizione e può esacerbare i casi di asma (7,32). In letteratura si

riportano i casi di due pazienti asmatici che sono stati ospedalizzati a causa di un severo attacco di asma in seguito all’assunzione

di Betel nut.

I masticatori di Betel dichiarano infine di provare sensazioni di calore; in effetti è stato possibile registrare un aumento della

temperatura del viso di 0,5-2°C nel momento in cui viene masticato il Betel.

 

Dipendenza e tolleranza

Non è ad oggi del tutto chiaro se il consumo di areca nut sia in grado di indurre dei veri e propri fenomeni di dipendenza.

Tuttavia in seguito all’uso cronico di Betel si sviluppa una tolleranza molto simile a quella che si ha con le sigarette (19). Inoltre,

le persone che smettono di assumere il Betel possono manifestare episodi di psicosi tossiche reversibili caratterizzate da allucinazioni

e da idee maniacali (7).

Altri sintomi comunemente riportati in seguito alla sospensione dell’assunzione di Betel sono: alterazioni dell’umore, riduzione

della concentrazione, disturbi del sonno ed incremento dell’appetito.

 

Cancerogenicità

Oltre al carcinoma a cellule squamose, l’assunzione di Betel può essere associata ad un elevato rischio di insorgenza di altri

tipi di tumore.

Negli utilizzatori abituali di Betel nut si manifesta leucoplachia una lesione pre-cancerosa che si traduce successivamente in

cancro della bocca.

L’effetto cancerogenetico sembra essere dovuto agli elevati livelli di nitrosamine (derivanti dal metabolismo degli alcaloidi) presenti

nella saliva degli utilizzatori di tale droga. L’effetto citotossico e genotossico sulle cellule dell’epitelio buccale è stato

osservato in particolare per il 3-(N-nitrosometilamino) proprionitrile (34).

Gli estratti acquosi ed acetici di Betel sono in grado di indurre cancro all’esofago, alla laringe e tumori gastrointestinali; l’incidenza

di cancro all’esofago è paragonabile a quella che si manifesta negli utilizzatori di tabacco. Questi estratti sono in grado

di provocare rotture del DNA negli epatociti degli animali da esperimento. In vitro l’alcalinità della calce incrementa la generazione

di specie reattive dell’ossigeno responsabili degli effetti tossici sul DNA. L’abitudine a masticare insieme calce e betel

potrebbe quindi potenziare i meccanismi carcinogenetici.

Nei topi, la noce di betel associata alla calce induce lo sviluppo di papillomi dell’epitelio vaginale, ispessimento della mucosa

vaginale ed alterazioni dell’epitelio e della sottomucosa vaginale. Questo tipo di tumore può metastatizzare a livello polmonare,

renale e intraperitoneale.

 

Teratogenicità

Non sono disponibili dati di teratogenicità sugli esseri umani. La teratogenicità è stata comunque dimostrata nel modello animale

(38). Uno studio condotto sugli embrioni di pollo ha dimostrato che l’estratto alcolico causa in tali embrioni una mortalità dose

dipendente. Sono state inoltre osservate malformazioni a carico dei visceri, delle estremità e riduzione del peso corporeo.

 

Effetti in gravidanza

Non sono disponibili evidenze scientifiche per quanto riguarda l’uso della noce di betel in gravidanza. Tuttavia, numerosi casi

indicano che l’areca possiede un potenziale genotossico, mitogenico e clastogenico (causa rotture cromosomiali) soprattutto

quando combinata con il tabacco.

L’arecolina è in grado di attraversare la placenta. L’analisi dei meconi di 32 neonati, figli di madri asiatiche che avevano assunto

betel nut durante la gravidanza, ha rivelato la presenza di arecolina in 6 di questi bambini in un range di concentrazione variabile

tra 0,006 e 0,012 μg/g. Due di questi neonati presentavano basso peso alla nascita, ipotonia, ritardo di crescita uterina ed

uno di essi mostrò una sindrome di astinenza neonatale attribuibile all’arecolina (42). A fronte di un peso medio alla nascita più

basso nei bambini le cui madri consumavano Betel in gravidanza, si è potuta osservare tuttavia una minore frequenza in questi

bambini dell’insorgenza di ittero neonatale.

 

Interazioni farmacologiche

Le interazioni farmacologiche delle noci di betel sono da attribuire alle proprietà colinergiche degli alcaloidi in esse contenuti.

L’assunzione di Betel può pertanto antagonizzare gli effetti farmacologici dei farmaci anti-muscarinici e potenziare invece

l’efficacia degli agonisti colinergici (38).

L’arecolina, agendo come inibitore del GABA, può antagonizzare l’effetto ansiolitico delle benzodiazepine (2).

Interazioni farmacologiche possono manifestarsi in particolare con:

- antidepressivi triciclici: riduzione dell’attività antidepressiva;

- amantadina, fenotiazine, olanzapina, molindone, loxapina, aloperidolo: aumento dell’incidenza di effetti extrapiramidali.

- anticolinergici: riduzione dell’efficacia farmacologica.

 

Riferimento: Manuale sulle Smart Drugs del Ministero della Salute