Citrus aurantium L. (arancio amaro) - Smart Drugs

Nome: Citrus aurantium

Famiglia: Rutaceae

Genere: Citrus

Specie: Citrus aurantium L

Sinonimi: Sour orange, Bitter orange, Seville orange.

Provenienza: Sudest asiatico, ma è una pianta ormai regolarmente introdotta nei paesi a clima temperato.

In Europa viene coltivato soprattutto in Spagna e in Italia, nella regione Sicilia.

Principio attivo: (±)-p-sinefrina; (±) –p-octopamina.

  

Il Citrus aurantium contiene un’ampia gamma di costituenti, tra cui glucosidi flavononici, cumarina, polimetossiflavoni, aldeidi,

amine e monoterpeni. I costituenti principali sono due: l’octopamina e la sinefrina, contenute soprattutto nella buccia (dalla

quale si estrae anche un olio essenziale) e nella polpa del frutto.

Il composto principale farmacologicamente attivo dei frutti (arance) di Citrus aurantium è la sinefrina (chiamata anche p-sinefrina

o ossedrina). Chimicamente si riconoscono sei possibili isomeri della sinefrina (orto-, meta- e para-, e, per ciascuna di esse,

la forma d (+) o l (-). L’isomero contenuto nel Citrus aurantium sembrerebbe essere appunto la para-sinefrina, sebbene alcuni

autori abbiano rilevato anche la presenza della meta-sinefrina (conosciuta anche con il nome di fenilefrina o neosinefrina). La

fenilefrina è un agonista dei recettori alfa adrenergici, utilizzata nella pratica clinica come decongestionante nasale e come agente

per indurre midriasi. Anche la sinefrina sembra coinvolgere direttamente i recettori alfa-1 adrenergici: i suoi effetti, infatti,

sono bloccati dalla somministrazione del prazosin, un antagonista di suddetti recettori. Strutturalmente, la sinefrina è strettamente

correlata ai neurotrasmettitori endogeni (adrenalina) e all’efedrina, l’alcaloide principale di Ephedra sinica (Ma-huang)(1,2). Dal

punto di vista chimico, ci sono due differenze tra la sinefrina e l’efedrina: nella prima, infatti, uno degli atomi di carbonio che

compongono l’anello benzenico è idrossilato, mentre un gruppo metilico della catena laterale è sostituito con un idrogeno.

L’octopamina è un’amina biologica derivata dalla β-idrossilazione della tiramina da parte della dopamina β-idrossilasi. La forma

naturale D (-) è tre volte più potente della forma L (+) nel produrre risposte cardiovascolari di tipo adrenergico. Nel sistema nervoso

degli invertebrati l’octopamina può agire come neurotrasmettitore (3). L’octopamina viene utilizzata come cardiotonico nel

trattamento dell’ipotensione.

La sinefrina sembrerebbe essere presente in quantità lievemente maggiori nel frutto essiccato immaturo di Citrus aurantium

rispetto al frutto essiccato portato a completa maturazione (0,26% vs 0,22%). In ogni caso, il frutto fresco contiene quantità

inferiori di principio attivo (d,l-sinefrina) rispetto al frutto essiccato (0,02% vs 0,3%), mentre l’estratto secco Citrus aurantium

contiene percentuali di d,l-sinefrina piuttosto elevate (3%). Prodotti erboristici a base di Citrus aurantium analizzati al fine di

quantificare il contenuto di sinefrina, hanno dato risultati corrispondenti a concentrazioni variabili tra lo 0,3% e lo 0,99%.

 

Uso storico

Storicamente il “Citrus aurantium L.”, cioè l’arancia amara, è stata poco utilizzata in ambito alimentare, a causa del forte sapore

acre dei suoi frutti. Tuttavia, i frutti maturi vengono consumati in Iran, mentre in Messico i frutti freschi vengono talvolta

mangiati conditi con sale e chili. La buccia fresca del frutto (arancia) è spesso utilizzata nella preparazione di marmellate, la

buccia essiccata invece è utilizzata per aromatizzare alcune birre (come la belga Orange Muscat), e liquori (Curaçao, Cointreau

etc.). I fiori vengono utilizzati per la preparazione di thè, mentre l’olio essenziale estratto dagli stessi fiori viene utilizzato nella

preparazione di profumi. L’utilizzo più frequente e storicamente più importante della pianta è tuttavia quello che la vede coinvolta

in ambito della medicina tradizionale. La medicina erboristica asiatica riconosce le proprietà adiuvanti del frutto immaturo

essiccato (Zhi-schi in cinese, Kijitsu in giapponese) nel trattamento dei problemi del tratto digerente. Anche la medicina tradizionale

occidentale utilizza il Citrus aurantium per stimolare l’appetito e la secrezione gastrica (3).

 

Uso attuale

L’utilizzo storico del Citrus aurantium in ambito culinario o medico è stato completato dall’utilizzo della pianta negli integratori

alimentari al fine di promuovere la riduzione del peso corporeo. Un recente annuncio della Food and Drug Administration

(FDA) americana circa la messa al bando dei prodotti a base di efedra, ha determinato un grande fermento ed interesse da parte

dei media statunitensi attorno agli integratori alimentari cosiddetti “ephedra-free”. I prodotti commercializzati come “ephedrafree”

contengono una vasta gamma di miscele erboristiche, nella maggior parte dei casi a base di caffeina (per esempio, estratto

di thè verde [Camelia sinensis], guaranà [Paullinia cupana], cola nut [Cola nitida], yerba mate [Ilex paraguariensis]), ma

sono quelli a base di arancia amara (contenenti sinefrina) ad aver attirato maggiormente l’attenzione della FDA, che ha posto

in osservazione i prodotti a base di Citrus aurantium (6). È altresì noto come la maggior parte degli integratori contenga in realtà

miscele od estratti di diverse piante: non è infrequente dunque trovare integratori a base, per esempio, di caffeina e sinefrina,

i cui effetti sinergici sono poi difficilmente valutabili. Gli integratori alimentari utilizzati per perdere peso contengono mediamente

100-200 mg di estratto di arancia amara (Citrus aurantium), che forniscono 10-40 mg di sinefrina per dose. Un estratto

puro può contenere sino al 95% di sinefrina. Gli estratti utilizzati nella maggior parte degli integratori alimentari oggi utilizzati

per perdere peso contengono una quantità di sinefrina maggiore rispetto a quella degli estratti del frutto secco o della buccia

utilizzati nell’ ambito della medicina tradizionale (7).

 

Legislazione

In Italia, la Circolare n.3 del 18 luglio 2002 pubblicata in Gazzetta Ufficiale n.188 del 12 /08/2002 riporta avvertenze specifiche

per prodotti contenenti alcuni specifici ingredienti vegetali. Riguardo il Citrus aurantium la circolare recita: «l’apporto

giornaliero di sinefrina con le quantità d’uso indicate non deve superare i 30 mg, corrispondenti a circa 800 mg di

Citrus aurantium con un titolo del 4% di tale sostanza. Avvertenze: non superare la dose giornaliera consigliata. In presenza

di cardiovasculopatie e/o ipertensione, prima di assumere il prodotto, consultare il medico. Si sconsiglia l’uso in gravidanza,

durante l’allattamento e al di sotto dei 12 anni» (8). La vendita di prodotti per perdere peso contenenti Citrus aurantium

o sinefrina non è autorizzata in Canada (9). Negli Stati Uniti il Citrus aurantium (bitter orange) è inserito nel Poisonous

Plants Database (PPD), tuttavia la FDA ha solo proposto, ma non definito la proibizione della vendita dei prodotti contenenti

estratti di pianta o sinefrina. L’olio estratto dalla buccia, i fiori e le foglie sono altresì inseriti nel database americano degli

additivi alimentari (EAFUS, o “Everything Added to Food in the United States”), un inventario di tutto ciò che negli Stati

uniti viene aggiunto al cibo in qualità di additivo. Nel succo d’arancia concentrato, il volume di succo d’arancia amara non

può eccedere il 5%.

 

Proprietà farmaco-tossicologiche

I principali componenti presenti negli estratti di Citrus aurantium sono la p-sinefrina e la p-octopamina, due sostanze prodotte

anche nei vertebrati. La sinefrina è un simpaticomimetico, agonista dei recettori α-1 adrenergici (10). È in grado di stimolare

il sistema nervoso simpatico dando luogo alla caratteristica risposta del “combatti o fuggi” (fight or flight). Sia la

sinefrina che l’octopamina endogene, sembrano essere coinvolte nella patogenesi dell’emicrania (11).

A livello periferico, la sinefrina, attraverso la stimolazione dei recettori α-1 adrenergici, produce vasocostrizione e incremento

della pressione ematica (12).

Negli Stati Uniti il composto viene utilizzato come decongestionante nasale e come vasocostrittore, mentre in Europa si usa

per il trattamento dell’asma e dell’ipotensione. Test clinici hanno dimostrato che, la somministrazione endovenosa in volontari

sani di sinefrina alla velocità di 4 mg/min, incrementa la pressione sistolica e la pressione arteriosa media, diminuisce la

resistenza vascolare periferica, ma non influenza la pressione diastolica e la frequenza cardiaca (7).

Gli estratti di arancio amaro e la sinefrina rientrano nella composizione di numerose preparazioni dimagranti. Tale uso viene

giustificato dall’effetto agonista che la sinefrina esercita sui recettori β-3 adrenergici la stimolazione dei quali potrebbe essere

correlata ad un’attività lipolitica.

Gli effetti farmacologici della sinefrina sono strettamente correlati al dosaggio, alla forma isomerica ed alla via di somministrazione.

Una volta assorbita a livello sistemico l’emivita della molecola è di circa 2 ore e la sua eliminazione avviene

soprattutto attraverso le urine; una parte della sostanza viene eliminata in forma immodificata, la restante parte viene trasformata

in acido p-idrossimandelico, il principale metabolita eliminato con le urine (5).

L’octopamina è il secondo componente più importante del Citrus aurantium. È considerata, tra gli analoghi delle catecolamine,

la sostanza con maggiore affinità per i recettori β-3 adrenergici. L’octopamina in vitro stimola la lipolisi ed il consumo

di ossigeno negli adipociti di ratto e di cane mentre è molto meno attiva sulle cellule umane (13).

Si pensa che l’octopamina, naturalmente presente in modeste concentrazioni nel sistema nervo scentrale dei vertebrati, possa

essere un sottoprodotto metabolico delle catecolamine. Nel ratto, m- e p-octopamina sono presenti in eguale concentrazione

nel cuore, nel fegato e nella milza. Nei reni, nell’intestino, nella vescica e nei polmoni la m-octopamina è invece più abbondante

rispetto alla p-octopamina.

I principali metaboliti urinari dell’octopamina sono l’acido o-idrossimandelico, l’acido p-idrossimandelico e l’acido midrossimandelico.

 

Effetti avversi

Negli Stati Uniti, a causa dell’effetto vasocostrittore esercitato dalla sinefrina, l’FDA ha stabilito che negli spray usati come

decongestionanti nasali venga apposta l’avvertenza: “Utilizzare il prodotto alle dosi previste e per non più di tre giorni”. Gli

effetti avversi associati a tali preparazioni possono comprendere: tachicardia, aumento della pressione sanguigna, insonnia, nervosismo,

tremori, cefalea e difficoltà nella minzione. L’autorità regolatoria rappresentata dall’FDA consiglia nel caso si sia affetti

da disturbi cardiaci, ipertensione e/o problemi urinari di consultare un medico prima di assumere decongestionanti nasali contenenti

sinefrina. Viene anche sconsigliata l’associazione di decongestionanti nasali con altri farmaci dotati degli stessi effetti

secondari al fine di evitare l’insorgenza di complicanze pericolose.

I prodotti dimagranti a base di Citrus aurantium o di sinefrina possono provocare effetti avversi cardiovascolari gravi che si

manifestano con tachicardia, arresto cardiaco, fibrillazione e collasso.

Dal 1° Gennaio 1998 al 24 Febbraio 2004, l’Health Canada (Ministero della Salute Canadese) ha ricevuto 16 segnalazioni di

eventi avversi cardiovascolari manifestatisi in soggetti che avevano assunto prodotti a base di arancio amaro o di sinefrina. Tutti

i casi segnalati erano di notevole gravità. In sette casi gli integratori incriminati contenevano anche caffeina, mentre in otto casi

era presente anche efedrina. Un solo caso era relativo ad un paziente che aveva assunto prodotti a base di arancio amaro privi

di caffeina o efedrina. Due dei pazienti segnalati sono deceduti.

In base a queste segnalazioni risulta difficile valutare la pericolosità della sinefrina o del Citrus aurantium in quanto le informazioni

sul quantitativo e sulla composizione della miscela assunta erano insufficienti (15).

In letteratura è possibile rintracciare una serie di segnalazioni di effetti avversi associati all’uso di integratori a base di arancio

amaro o di sinefrina.

In un caso si fa riferimento ad una donna di 55 anni, ricoverata in regime di pronto soccorso a causa di un infarto insorto in

seguito all’assunzione di un prodotto dimagrante a base di arancio amaro e di caffeina (16).

Un altro dei casi descritti si riferisce ad un paziente di 38 anni, ricoverato a causa di un ictus ischemico insorto a seguito dell’assunzione

di prodotti dietetici contenenti sinefrina (17).

Infine, il caso di una ragazza di 22 anni che in seguito all’assunzione di un prodotto a base di Citrus aurantium ha manifestato

una sincope da sforzo con all’elettrocardiogramma un prolungamento dell’intervallo QT (18). Ad ogni modo, è anche necessario

sottolineare che in nessuno di questi casi il rapporto di causalità tra l’assunzione di estratti di Citrus aurantium e l’insorgenza

degli effetti avversi è stato determinato con certezza (19).

Negli Stati Uniti, a seguito della messa al bando dell’efedra negli integratori alimentari, la FDA ha focalizzato la sua attenzione

sui preparati a base di Citrus aurantium, divenuto componente di elezione, al posto dell’efedra, nei prodotti utilizzati per perdere

peso. Le segnalazioni di reazioni avverse correlate all’uso di Citrus aurantium sono state tuttavia contestate attraverso una

contro-analisi operata dall’American Herbal Products Association (AHPA), l’ente che negli Stati Uniti rappresenta le industrie

erboristiche.

 

Interazioni farmacologiche

In vitro l’arancio amaro, per la presenza di furanocumarine, è in grado di inibire l’isoforma CYP3A4 del citocromo P-450 e può

pertanto interagire con numerosi farmaci metabolizzati da tale sistema (21).

Interazioni farmacologiche sono state osservate in particolare con midazolam e sesquinavir (22). Inoltre, studi sugli animali hanno

dimostrato che il succo d’arancia può inibire il metabolismo della ciclosporina (23). In soggetti sani invece gli estratti di arancio

amaro possono incrementare la biodisponibilità del calcio-antagonista felodipina (22).

Ancora, l’associazione tra sinefrina e inibitori delle MAO può causare l’insorgenza di una grave ipertensione.

Infine associando la sinefrina a fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina o pseudoefedrina si può verificare un incremento degli

effetti simpaticomimetici indotti da tali farmaci.

 

Effetti in gravidanza e allattamento

Gli estratti di Citrus aurantium sono controindicati in gravidanza e durante l’allattamento.

 

Fonte: Manuale sulle Smart Drugs del Ministero della Salute